生技製藥產業裡的化學工程師 - LEAP 學人劉原安

2020-11-09 下午 05:30 媒體中心／綜合報導

BioGroup生技人才交流平臺於 107 年 8 月 16 日在臺大生命科學館舉辦《生技x化工-生技製藥產業裡的化學工程師》講座，邀請 BioLegend 產品開發科學家劉原安博士分享其跨領域求學及就業的精采歷程。劉原安博士出身化工與材料科學背景，但在從學術踏入職場後，卻是先繼在臺灣神隆 (ScinoPharm Taiwan) 和臺灣東洋藥品 (TTY Biopharm) 等生技藥廠任職。

「其實在攻讀博士前，我從沒想過自己會朝著生技領域發展。」劉博士說。

跨領域的契機

劉博士高中時便對材料領域產生興趣，但在大學及碩士班攻讀期間，他發現自己對於材料領域的期待和實際情況不盡相同，因而開始嘗試接觸其他領域，並輔修了科技管理研究所。2008年，他以《高解析生物影像科技服務公司》專案計畫在第九屆臺灣工業銀行創業大賽比賽榮獲第二名，這成為了劉博士毅然加入生物領域的契機。

在該場比賽中，劉博士提出的計畫主要內容為共軛焦雷射顯微鏡 (confocal microscopy) 與清華大學腦科學中心開發的組織澄清 (tissue clearing) 技術的結合。由於大多數的生物組織都是不透明的，因此傳統的解剖學觀察大多集中在平面的薄組織切片上，但如果能對不透明的組織進行澄清處理，便可利用雷射顯微鏡造影、使其顯現出立體結構的成像。劉博士認為此技術結合可以幫助醫學影像從2D走向3D，對於理解神經及血管網路的立體結構尤有助益。

↑劉博士的跨領域之路。

劉博士隨後加入了清大腦科學中心主持人之一的團隊，在清大化工研究 3D 組織成像在人體的應用，希望將其應用在病理檢驗上，並取得了博士學位。除了研究能力的訓練之外，劉博士也認為在博士班期間英文能力的練習同等重要。透過寫作、發表以及參加國際研討會來增進自己的外語溝通、表達能力，對於研究及生涯發展都會很有幫助。

博士學位的下一步：生技藥廠還是半導體廠？

取得化學工程博士學位後，劉博士同時收到了臺灣神隆與臺積電的面試邀請，但他選擇了製藥而非半導體產業。「我不想只當一顆稱職的螺絲釘，我想做一些更有挑戰的。」

臺灣神隆的主要產品為原料藥(Active Pharmaceutical Ingredient, API)的開發與製造，簡稱API的原料藥即為藥品中的有效成份。從研究開發(Research and Development, R&D)到製造端中間，需經過稱為「放大」(Scale-up) 的過程，意指將實驗室的生產方式放大為產線上的大量製程。劉博士於製程技術部門擔任資深製程工程師，負責技轉、製造、文件紀錄及確效，「確效」即在確認製程能夠生產出相同的產品，不受批次影響。另外，藥廠常見的品保部門 (Quality Assurance, QA) 旨在建立品質確立制度及產品的最後放行。品管 (Quality Control, QC) 部門負責檢測藥品確保生產出來的藥品合乎標準。

「我相信不管在什麼產業，英文都是一個蠻重要的工具。最重要的當然還是專業，但是英文不錯其實可以爭取到很多好的機會。」劉博士談及他的一個計畫時提到。他也說，化工人有機會應該多花些時間到工廠看看，可以得到一些在學校接觸不到的實務經驗，像是各個單元的運作方式、管線的安排和閥的作用等等。

藥廠裡的單元操作

一般的藥由兩部份組成，包含前面所提到的API及賦形劑 (Incipient)。品牌藥廠和學名藥廠通常都是把 API 加上賦形劑、做成最後市面上的藥品，製程相對單純。而像神隆等 API 藥廠則是從起始物開始進行化學合成反應、分離及純化等步驟，不僅要把藥品的有效成份製造出來，還要把製程中的副產物、溶劑去除乾淨。

常見的反應及分離程序包含化工廠中常見的反應器、萃取塔、蒸餾塔及結晶槽等單元，但這些在實驗室中利用簡單的裝置便可完成的步驟在藥廠中卻需要相當大的單元來完成，而且需要考慮更多的細節，因為藥廠內每一個批次式反應器通常都有 10 噸以上的規模。

藥廠把實驗室程序放大成工廠規模的方式，大致都須遵循相同的化工原理。此過程不單純只是線性放大而已，還需要考慮放大所造成的質量傳遞 (mass transfer)、熱量傳遞 (heat transfer) 及延伸時間標度 (extended time scale) 等問題。另外，工廠內的單元常是金屬材質、而不是實驗室內常見的玻璃，因此也需考慮反應物與反應器材質交互作用等問題。

以質量傳遞來說，在工廠內最常見的質傳議題便是反應器內的混合效果。攪拌翼的種類、轉速、力數 (power number) 及反應槽的幾何形狀都會影響混合效果，如何利用最少能量達成最好的混合效果即是設計的重點。又以熱量傳遞來說，用大反應槽進行放熱反應時常有散熱不易的問題，此為放大過程中體積和夾套接觸面積 (散熱面積) 放大不同比例所致。如何透過改變槽壁或夾套的材質及運作方式達到最有效控制溫度的目的是設計時的重點。

劉博士強調，對於化工工程師來說，最好能掌握化工基本知識及理論。實際走訪產線的每一個步驟才能了解整個製程的運作，而掌握理論對於了解產線運作助益匪淺且能在看到不合理的程序時提供改善的機會。

臺灣東洋與品質

在 API 藥廠任職兩年後，劉博士決定轉換跑道前往臺灣東洋。臺灣東洋是臺灣的品牌學名藥廠，將原料藥及賦形劑製成市面上的藥品，歷經企業轉型後也著手開發新藥。臺灣東洋是少數符合美國食品與藥物管理署 (Food and Drug Administration, FDA) 標準的藥廠，也與美國嬌生 (Johnson & Johnson) 公司合作生產藥品銷往美國，因此品質管控與法規專業在臺灣東洋公司相當重要。劉博士說，具備藥學專業的畢業生在法規方面能有許多貢獻，尤其是在申請藥證方面。

劉博士認為自己在臺灣東洋獲益最多的，包含了在符合GMP產線工作、面對查廠的經驗以及對於品質的概念。「在確實驗證之前，對任何事都要抱持著懷疑的態度。」是他用以概括品質的一句話。他也舉了幾個被官員查廠時常見的問題讓聽眾體驗查廠時的應對。

↑劉博士帶現場聽眾一窺查廠的模擬應對問題。

以一個有使用高壓滅菌釜(autoclave)的程序為例：

官員：你怎麼知道所有微生物都已經被消滅了？

? 檢測每個角落的微生物殘留量是不切實際的，但是可以利用121度、維持15分鐘的消毒標準來確保這件事。

你怎麼知道腔室內的每個角落都有達到121度以上？

? 事前在空的及填滿的滅菌鍋內先進行熱分佈實驗。

你怎麼測試熱的分佈？

? 在鍋內各個角落都設置溫度計。

你怎麼知道溫度計的量測結果是準確的？

? 定期校正溫度計。

你怎麼知道溫度計都已經被準確地校正過了？

? 由訓練完善的人員依照SOP校正並通過認證。

LEAP for BioLegend

劉博士在臺灣東洋服務了一年多後，決定前往國外藥廠探索不同的環境，他透過科技部的LEAP (博士創新之星) 計畫補助，到美國生技大廠 BioLegend 擔任產品開發科學家。BioLegend 主要生產大分子抗體、蛋白及試劑，在免疫試劑學界具舉足輕重的地位。劉博士鼓勵生科及化工相關背景的學生投入此領域，他認為從化工到生技的過程雖然艱辛，卻是無避免的，「光從學校走到業界其實就是個蠻困難的挑戰。」對於跨領域學習，「如果你想要更好、更高的位置，自己的技能應該要深、還要廣。」，劉博士這樣建議。

劉原安博士跨領域的求學及就業歷程在在體現了他不畏困難、勇於挑戰的作風，令人想起甘迺迪總統說過的「We choose to go to the moon..., not because they are easy, but because they are hard.」而他的精采歷程相信也激勵了不少想要追求不同志向的生科和化工人。跨領域是當今引人嚮往卻也充滿挑戰的議題，劉博士跨出舒適圈、展現自我價值的經驗，指引了後輩們勇敢前行。

Q&A (節錄)

Q：學校內是否有關於藥廠製程的相關課程？

陳：學校內目前開設較少，但是有些書籍可以作為參考：《Practical Process Research & Development - A Guide for Organic Chemistry》、《Chemical Engineering in the Pharmaceutical Industry: R&D to Manufacturing》、《The Pilot Plant Real Book: A Unique Handbook for the Chemical Process Industry》。

Q：化工背景在製藥產業有何優勢？

陳：理解化工的基礎學科的話，會更容易掌握藥廠的相關製程。

Q：如何克服跨領域的不適應期？

陳：掌握自己的專長、廣泛而積極地學習新事物、邏輯清楚而有條理地解決問題，這些可以幫助自己建立信心，進而逐漸化解進入新環境的壓力。

Q：BioLegend主要從事的研究項目為何？

陳：主要是抗體相關的試劑。我目前的部門主要在研究如何使用試劑檢驗抗體是否達到應有的效果，著重於建立分析方法。

Q：臺灣神隆和臺灣東洋的差別何為？

陳：臺灣神隆是原料藥廠，只製造藥物裡的有效成份。東洋是品牌藥廠，是一個較全面的藥廠，有自己的R&D、製造、法規部門，但原料藥通常是向其他原料藥廠購買。

Q：要如何為跨領域做準備？

跨領域常不是計劃好的事，可以多和相關的人討論，透過學習儘量累積所需的基礎知識以建立對於新領域的了解及信心。

(全文已獲BioGroup生物科技人才交流平臺授權刊登)

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