中國醫(yī)大洪士杰教授團(tuán)隊(duì)成果獲刊國際期刊《自然-通訊》
傑出科舉家洪士杰特聘教授。圖：中國醫(yī)大提供
中國醫(yī)藥大學(xué)新藥開發(fā)研究所洪士杰特聘教授帶領(lǐng)的癌癥精準(zhǔn)免疫治療國際科研團(tuán)隊(duì)，致力於從癌癥患者腫瘤內(nèi)中發(fā)掘出預(yù)測生物標(biāo)誌物來提升免疫治療(immune checkpoint blockade，ICB) 效果，最近從數(shù)萬個(gè)基因中，找到了提升免疫治療效果的基因，即是蛋白磷酸酶 2A（PP2A），進(jìn)而發(fā)展出一個(gè)新穎有效的聯(lián)合療法，可以殺死本來抗免疫治療的癌細(xì)，將有助於造福更多的癌癥病患。
國際期刊《自然-通訊》Nature Communications於2021年12月15日刊登名為“蛋白磷酸酶 2A 失活誘導(dǎo)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、促進(jìn)腫瘤新抗原產(chǎn)生和增強(qiáng)免疫反應(yīng)—Protein phosphatase 2A inactivation induces microsatellite instability, neoantigen production and immune response”的研究論文，揭示了癌癥免疫治療抗藥性的新機(jī)制：蛋白磷酸酶 2A（PP2A）缺失或不活化可將腫瘤從微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite，MSS）轉(zhuǎn)化為微衛(wèi)星不穩(wěn)定 (microsatellite，MSI)。基於此發(fā)現(xiàn)，該研究團(tuán)隊(duì)也發(fā)展出一個(gè)新穎有效的聯(lián)合療法，抑制腫瘤生長。
洪士杰特聘教授表示，近年來，以抗PD-1、PD-L1及CTLA-4單株抗體藥物為代表的免疫療法 (immune checkpoint blockade，ICB)，在肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌及淋巴癌等多種癌癥類型中都獲得了出眾的療效。在全球，超過百分之四十的新增癌癥患者符合接受免疫治療 (immune checkpoint blockade，ICB) 的條件。然而，該免疫療法受益患者有限，若單獨(dú)使用某種免疫療法 (immune checkpoint blockade，ICB)，僅有10%到30%左右的病患能從中獲益；如何增加免疫療法對癌癥病患的有效性，是當(dāng)前醫(yī)界不能忽視的重要任務(wù)。
對此，中國醫(yī)藥大學(xué)新藥開發(fā)研究所洪士杰特聘教授帶領(lǐng)國際研究團(tuán)隊(duì)藉由探索癌細(xì)胞的免疫治療抗藥性的機(jī)制，生物標(biāo)記以識(shí)別、選擇合適的患者，以期進(jìn)一步擴(kuò)大免疫治療的受益人群。
國際期刊《自然-通訊》刊登研究成果。圖：中國醫(yī)大提供
論文第一作者的嚴(yán)玉婷博士解說，「我們希望找到促進(jìn)癌細(xì)胞免疫治療相關(guān)的蛋白質(zhì)，這類蛋白質(zhì)通常有特異性良好的小分子抑制劑，若能找到在癌細(xì)胞中異常表現(xiàn)的單一或數(shù)個(gè)靶標(biāo)蛋白質(zhì)，我們期望以其抑制劑能夠以最小的副作用逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的免疫治療抗藥性。」研究團(tuán)隊(duì)經(jīng)過一系列的驗(yàn)證，最終確認(rèn)抑制蛋白磷酸酶 2A表現(xiàn)，可以引起促進(jìn)免疫療法，抑制腫瘤生長。
洪士杰特聘教授研究團(tuán)隊(duì)更創(chuàng)新性地證明蛋白磷酸酶2A（PP2A）缺失或不活化將腫瘤微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite，MSS）轉(zhuǎn)化為微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)。PP2A 抑制觸發(fā)腫瘤新抗原產(chǎn)生、細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤和免疫檢查點(diǎn)阻斷 (immune checkpoint blockade，ICB)有效反應(yīng)。在人類癌細(xì)胞株和大腸直腸癌組織陣列有效地證實(shí)了這些信號(hào)通路。這些數(shù)據(jù)表明PP2A失活參與在誘導(dǎo)微衛(wèi)星不穩(wěn)定 (microsatellite instability，MSI)的發(fā)生。
在臨床應(yīng)用層面，通過比對腫瘤基因組圖譜數(shù)據(jù)庫（TCGA）及基因組組織表現(xiàn)數(shù)據(jù)庫（GTEx）來源的數(shù)據(jù)，在癌組織中特異性高表現(xiàn)的PP2A內(nèi)生性抑制劑 (SET 或 CIP2a)，將是克服免疫治療抗藥性的理想靶標(biāo)。該研究也初步證實(shí)了PP2A抑制劑有效促進(jìn)免疫療法，抑制腫瘤生長，重要的是，這種聯(lián)合療法並無明顯副作用。
這項(xiàng)癌癥免疫治療的研究成果，除了洪士杰教授帶領(lǐng)的新藥開發(fā)團(tuán)隊(duì)外，還包括中國醫(yī)藥大學(xué)附設(shè)醫(yī)院質(zhì)子醫(yī)學(xué)中心院長趙坤山講座教授與中國附醫(yī)轉(zhuǎn)譯研究中心助理教授兼副研究員黃智洋，以及中國醫(yī)藥大學(xué)新竹附設(shè)醫(yī)院陳自諒院長。
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