高醫(yī)大攜手中研院 脊髓性肌肉萎縮癥研究領(lǐng)域再突破躍登國(guó)際期刊
出生後第7天的健康小鼠肋間肌組織縱切片，利用免疫螢光染色法標(biāo)誌出運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突 (綠色) 與神經(jīng)肌肉交界終板 (紅色)，於共軛焦顯微鏡下觀察並攝影。由於 SMA 病癥之一是神經(jīng)肌肉交界構(gòu)造異常，因此螢光染色與顯微影像的觀察是研究中重要的病理評(píng)估。照：高雄醫(yī)學(xué)大學(xué)提供
高雄醫(yī)學(xué)大學(xué)鐘育志講座教授的研究團(tuán)隊(duì)攜手中研院分子生物研究所陳俊安副研究員的研究團(tuán)隊(duì)共同研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)微型核糖核酸家族—microRNA-34或MiR34—會(huì)參與脊髓性肌肉萎縮癥（Spinal muscular atrophy, SMA）的病程發(fā)展，並有潛力作為評(píng)估脊髓性肌肉萎縮癥治療療效的臨床生物標(biāo)記。這一發(fā)現(xiàn)為小核糖核酸如何影響SMA病理變化提供了嶄新的見(jiàn)解，並可為SMA的治療帶來(lái)更周全的治療效益。該研究已被接受發(fā)表在《分子治療-核酸》(Molecular Therapy - Nucleic Acids)上，並已申請(qǐng)美國(guó)專利優(yōu)先權(quán)。
脊髓性肌肉萎縮癥是目前世界上嬰兒死亡率最高的遺傳疾病，它是一種由SMN1基因缺陷引起的體隱性遺傳神經(jīng)退化性疾病。雖然該基因缺陷是全身性的，但退化主要發(fā)生在SMA病友的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，SMA主要的臨床表現(xiàn)是肌肉無(wú)力，病友癥狀嚴(yán)重程度不一，可能表現(xiàn)為無(wú)法獨(dú)坐、站立或行走，而出生六個(gè)月內(nèi)最嚴(yán)重的第一型SMA，有百分之八十的病友在兩歲前就會(huì)因呼吸衰竭死亡。這種曾經(jīng)無(wú)法治癒的神經(jīng)退化疾病，現(xiàn)在因?yàn)樾滤幬?mdash;Spinraza® (nusinersen)（一種反義寡核苷酸）的問(wèn)世提供了一線治療曙光。這是全球第一個(gè)被美國(guó)FDA暨歐盟EMA核準(zhǔn)的SMA疾病緩解藥物(disease-modifying drug)。
研究發(fā)現(xiàn)一個(gè)微型核糖核酸家族—microRNA-34(MiR34)—會(huì)參與脊髓性肌肉萎縮癥（Spinal muscular atrophy, SMA）的病程發(fā)展。照：高雄醫(yī)學(xué)大學(xué)提供
pinraza雖然是許多SMA患者的救命藥，但這種治療藥物的費(fèi)用相當(dāng)昂貴、又需要終身反覆接受侵入性脊髓鞘內(nèi)注射且對(duì)部分病友的治療效果有可能不佳。這些因素對(duì)SMA病友而言是相當(dāng)大的治療阻礙。因此，陳俊安博士和鐘育志教授團(tuán)隊(duì)多年來(lái)一直試圖找出能夠作為早期評(píng)估這種藥物治療效果的生物標(biāo)記。
絕大多數(shù)的脊髓性肌肉萎縮癥研究，都是以小鼠模式動(dòng)物作為工具。中研院分生所已故李鴻博士所帶領(lǐng)的實(shí)驗(yàn)室是全世界第一個(gè)建立SMA小鼠模式的研究團(tuán)隊(duì)。該小鼠模式至今已提供全世界各實(shí)驗(yàn)室和國(guó)際大藥廠進(jìn)行多項(xiàng)重大研究作為SMA藥物測(cè)試的模式動(dòng)物，早期Spinraza就是以此小鼠模式研發(fā)，此模式小鼠也被稱為Taiwanese SMA Mice，是中研院在生命科學(xué)以及醫(yī)學(xué)研究最大的貢獻(xiàn)之一。但SMA畢竟是人類特有的疾?。ㄔ诓溉閯?dòng)物中，唯有人類身上有SMN2補(bǔ)償基因而能在失去SMN1的狀態(tài)存活，因此SMA的動(dòng)物模式都必須引入人類的SMN2基因）。因此，回到人類本身，研究SMA治療的方式成為當(dāng)前最重要的挑戰(zhàn)。高醫(yī)過(guò)去三十六年來(lái)建立完整的SMA病患跨域照護(hù)網(wǎng)，並成為世界參與Spinraza臨床藥物試驗(yàn)暨SMA治療的一個(gè)重要醫(yī)學(xué)中心。
陳博士的研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期專注於研究微型核糖核酸等非編碼核糖核酸。因?yàn)槲⑿秃颂呛怂峤?jīng)常在血清、腦脊髓液或身體的其他體液中檢測(cè)到，並且已知它們能反映一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病本身的癥狀，該小組推測(cè)微型核糖核酸有潛力成為SMA新型可靠和適用的生物標(biāo)記。因此，該研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)始尋找參與SMA病程發(fā)展的微型核糖核酸作為潛在的生物標(biāo)記。研究小組首先觀察到SMA發(fā)病過(guò)程早期MiR34的表現(xiàn)就開(kāi)始失調(diào)，這個(gè)現(xiàn)象不論在SMA模式小鼠的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或是從第一型SMA病友重編程誘導(dǎo)所得的多潛能幹細(xì)胞所分化出來(lái)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元都能觀察到。
為了進(jìn)一步研究如何影響MiR34在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能，該團(tuán)隊(duì)堅(jiān)持不懈的製造了一個(gè)缺乏MiR34家族所有成員小鼠模型--Mir34/449三聯(lián)基因剔除（Triple Knockout; TKO）小鼠。在這些TKO小鼠的身上可以觀察到與SMA表現(xiàn)高度相似的神經(jīng)肌肉交界（neuromuscular junction）的異常。該研究小組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在移除MiR34家族後發(fā)生變化的基因多與突觸或軸突相形成有關(guān)，這解釋了神經(jīng)肌肉交界的發(fā)育異常。此外，陳博士的團(tuán)隊(duì)在SMA模式小鼠身上測(cè)試透過(guò)腺相關(guān)病毒載體重新引入MiR34的基因療法，並發(fā)現(xiàn)接受此治療SMA小鼠神經(jīng)肌肉交界的異常部分復(fù)原，而且也改善了運(yùn)動(dòng)功能。
陳博士的研究團(tuán)隊(duì)隨後檢驗(yàn)了鐘教授研究團(tuán)隊(duì)在高雄醫(yī)學(xué)大學(xué)附設(shè)中和紀(jì)念醫(yī)院nusinersen(對(duì) SMN2 的反義寡核苷酸藥物)治療的SMA第一型患者(最嚴(yán)重的SMA臨床亞型)的腦脊髓液中MiR34表現(xiàn)量，觀察到在治療的前期，MiR34在患者的腦脊髓液中表現(xiàn)出一致的下降趨勢(shì)。此外，在療程開(kāi)始時(shí)腦脊髓液中的MiR34量被證明可以預(yù)測(cè)一年後患者的運(yùn)動(dòng)功能。因此，陳博士和鐘教授的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，MiR34是一個(gè)新的生物標(biāo)記，並參與了SMA病程發(fā)展。MiR34與SMA病程的緊密相關(guān)可能令其有助於在治療開(kāi)始前預(yù)測(cè)nusinersen的療效。綜觀上述的研究，我們希望能延續(xù)2000年中研院作為全世界第一個(gè)建立脊髓性肌肉萎縮癥小鼠模式的領(lǐng)先地位，利用此次在SMA病程發(fā)展的微型核糖核酸潛在生物標(biāo)記，進(jìn)一步讓在2017年即已領(lǐng)先全世界成為第一個(gè)全面實(shí)施SMA新生兒篩檢的臺(tái)灣，用來(lái)評(píng)估nusinersen黃金治療時(shí)間以及深化MiR34表現(xiàn)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)上的價(jià)值，並創(chuàng)建全世界SMA研究和治療的新領(lǐng)域。
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